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    一種高效合成司美格魯肽的新方法

     更新時間:2024-05-07 點擊量:120
    諾和諾德巨大的成功背后,是GLP-1產品司美格魯肽(Semaglutide)的助力。2017年12月,司美格魯肽就獲得FDA批準用于成年2型糖尿病患者控制血糖,是一種胰高血糖素樣肽(GLP-1)受體激動劑,減少饑餓感、減少熱量攝入,在減肥方面也效果突出。2021年FDA又批準了司美格魯肽作為減肥藥上市(商品名為Wegovy)。


    司美格魯肽不僅可有效控制血糖水平和減輕體重,同時還具有心血管獲益??墒?strong>HFpEF射血分數保留型心力衰竭患者的心力衰竭相關癥狀與身體限制大幅減少,日前已通過Ⅲ期臨床試驗。根據行業媒體STAT報道,諾和諾德已向FDA提交了本次試驗結果,預計將會獲得該藥物治療HFpEF的擴展適應癥的批準。


    通過氨基酸的替換和脂肪酸側鏈添加等結構修飾,司美格魯肽的作用機制和臨床表現更廣,已經在全球開展了 20 多種適應癥的臨床研究,包括糖尿病、肥胖、心血管疾病、心力衰竭HFpEF、慢性炎癥、酒精成癮、非酒精性脂肪性肝炎NASH、腎功能衰竭CKD和阿爾茨海默病AD等,且大部分臨床進度已處于Ⅱ期及以上臨床階段,預計關鍵臨床數據將于 2024-2025 年陸續讀出。目前已經進行了近 400 項臨床試驗,以滿足不同疾病領域的需求。


    司美格魯肽產品在2023年共為諾和諾德貢獻了212.01億美元的營收,幾乎是諾和諾德全年營收的2/3,成為2023年的頂流。2023 年司美格魯肽總銷售額接近「現任藥王」K 藥,從糖尿病到減肥,到包治百病的萬靈神藥,似乎司美格魯肽成為下一任「全球藥王」已毫無懸念。

    司美格魯肽原研藥的核心化合物專禾刂在中國于2026年3月19日到期,面對巨額的市場蛋糕,全球藥企早已垂涎欲滴,紛紛下場入局 GLP-1 藥物。當前,據 Insight 數據庫顯示,全球已獲批上市的 GLP-1 藥物(含 1 類新藥、改良新生物類似藥)已有 17 款,司美格魯肽的壓力不小。尤其在國內,已有 7 款司美格魯肽生物類似藥處于Ⅲ期臨床,布局者包括麗珠集團、華東醫藥、正大天晴等,市場潛力巨大。


    隨著司美格魯肽專禾刂門檻的消除,GLP-1賽道目前呈現一片向好的景象,但目前GLP-1藥物價格高昂的原因是受限于產能的制約,由于多肽藥物在大規模生產等方面存在工藝研發能力不足,產能資源限制、放大復雜度高等諸多難點,造成價格居高不下,制約了市場的擴展。而未來隨著該藥物市場需求的不斷增長,提高生產效率、擴大產能、降低價格、實現市場覆蓋是GLP-1賽道企業面臨的挑戰。諾和諾德為了打贏司美格魯肽圍獵戰,斥資 165 億美元收購了 CDMO 苣頭 Catalent。目的是解決司美格魯肽等重磅產品產能不足供不應求的問題。

    Liberty PRO是美國CEM公司推出的一款基于微波多肽合成的新的生產技術,實現了從研發到生產的重大的技術突破,Liberty PRO可大大降低司美格魯肽生產的技術門檻,CEM可提供一站式技術服務,技術覆蓋從Liberty Blue司美格魯肽小試到PRO放大的GMP生產認證流程,從而大大降低企業進入司美格魯肽生產市場的難度。為未來的藥企創造了一個前戶斤未有的商機來布局進入司美格魯肽藥物生產領域。


    Liberty PRO一經推出即得到了世界纟及的廣泛關注和青睞,全球蕞大的多肽藥企已經大批量采購此裝置用于多肽合成的主力設備。2023年落幕,作為全球蕞大的原料藥供應商之一的印度某矢口名仿制藥公司,為了提高產能一次性采購50套CEM先進的Liberty PRO全自動多肽合成生產系統,全部用于提高多肽原料藥司美格魯肽的生產,成為CEM有史以來蕞大的單筆訂單。


    CEM全自動大規模多肽合成裝置Liberty PRO,取得司美格魯肽合成速度和成果的重大突破,突破了傳統司美格魯肽生產的局限,利用其獨牛寺的全過程微波電磁技術,借助CEM多項技術專禾刂,如一鍋法偶聯和脫保護技術優化了合成的流程,把單周期偶聯時間縮短為幾分鐘,合成速度提高了5-20倍以上。CarboMAX增強型偶聯方法,防止長鏈多肽聚合,消除雙重偶聯和差向異構化現象,提高合成純度。No Wash免洗工藝降低了95% DMF試劑和85%去保護堿的使用量,降低安全風險,實現了綠色化學。Protide樹脂氨基酸加載僅需10分鐘,大大降低樹脂的要求。


    Liberty PRO生產司美格魯肽

    Liberty PRO實現司美格魯肽的高純度,高產能和高效經濟生產,31個氨基酸的司美格魯肽合成僅需20小時便可完成生產批次,相比傳統的司美格魯肽合成方法,一個批次周期起碼要一個半月,粗產率收率較低且純化較為復雜,具備巨大的優勢。CEM研發級Liberty Blue 0.1 mmol與生產級Liberty PRO 75 mmol的司美格魯肽合成展示了高純度的結果和良好的可重復性。具體參數如下:


    Semaglutide 司美格魯肽   從研發到生產的轉化(8L、75mmol、20h)

    • 75 mmol產量(310g粗肽), 8L反應器(20h)

    • 0.31mmol/g Fmoc-Gly Wang PS,242g起始樹脂

    • 試劑3.0 倍過量,2.0倍過量的賴氨酸衍生物

    • 75℃時6min(共 12 min)耦聯,吡咯烷,90℃時10min脫保護

    結論

    基于CEM的技術,可先在研發級別的Liberty Blue系統上開發合成方法,然后直接在生產級別的Liberty PRO設備上復現相同結果,從而實現了從研發到工業GMP生產的無縫對接。Liberty PRO全自動大規模多肽合成設備不僅提高了合成效率、降低了生產成本,同時確保了產品質量,為司美格魯肽的生產和應用提供了支持。


    Liberty PRO改變了傳統固相多肽合成的生產方式和管理方式,大大降低了多肽原料藥生產的技術和成本門檻,讓多肽的生產從集約的大反應釜模式變成靈活多變的小型單元模塊,其配置組合的單元化、標準化管理符合 cGMP 的規定,降低企業的投資風險,帶來生產過程中靈活性。綜上所述,Liberty PRO實現了以更低的成本、更快的速度和更安全的方式合成高質量的司美格魯肽,是一種經濟高效生產司美格魯肽的合成新方法。

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